在恶性肿瘤抗体方法层面，淋巴腺神经细胞激活开通人类基因3（LAG3）算作继PD-1、CTLA-4后的第二大抗体检杳点，其功用自我调节体系常期悬而未决。一般论述受限制于不足直接的网络信号读数和配体功用的异议，是没办法阐发LAG3如何快速能够 配体联系晕人促使性功用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell自媒体（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，顺利通过泛素化遮盖组学与艰深度的蛋清质组学的深度的推进，首轮绘图了LAG3更改密码的动态的遮盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体依照勾起LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高流畅度泛素化装饰组学技術，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体整合诱发LAG3的快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非可降解性泛素化解锁LAG3的功能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，证明了泛素化进行余地位阻损毁膜切合、放减弱数据信号的分子式道理。

图2 泛素化以不依赖于血清电离的模式调高LAG3作用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族性的E3连接方式酶的两个改善

利用TurboID领近箭头血清质组学水平（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑制作用性能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

两栖动物建模方法与临床检验应用商业价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共抒发高的患有T细胞膜哀竭图标TOX取得调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为肝癌免疫性诊治中的风险菌物标示物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本科学研发借助泛素化绘制组学自动隐藏各式各样的信号打开、球营养素组学解读E3相连酶无线网络，系统的揭露了LAG3刺激的团伙逻辑关系。相应收获不止为抗体细胞检测点措施科学研发作为了几组学融合的技術模板发展，更加靶向物理疗法泛素化信号径路的中成药发展及病人分类策咯奠定基础框架了团伙基础框架。明天，重视泛素化信号径路的中成药建立或改良型表面抗原发展，力争冲破目前抗体细胞检测点物理疗法的异常突破点，为精准扶贫恶性肿瘤抗体细胞医疗灌入新走势。

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考虑专著：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014