自二零一九年Nature立即宣传报道乳碱化遮盖，乳酸此“分解固体废物”一跃成“秘宝小氧分子”，堪为“多年窗下无人化问，一声令下成名作江湖知”。殊不止，对于三羧酸无限循环（TCA）当中物质的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有是一样的的境地，从开起的“另作来用”，到而今找到其很重要的海洋生物效果，尤为是在免疫力控制探索邻域。这里，小易带你去来学习一些衣康酸的“前世姻缘”与“今身”。

01、衣康酸的发现与不断发展

衣康酸的察觉也可以早于到19时代3080年代（图1）。一会进行大部分作为一个一款重点的生物碳聚合和精细化工分娩制造原材料被认识。1840年，意大利史学家Gustav Crasso认定了衣康酸是顺乌头酸热细化现象的副代谢物，并举新分布顺乌头酸（aconitate）的用英文怎么说数字依次，将该副代谢物创建为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的提升经历英文了从刚开始的的工艺应运到立即定位其动植物学性能的转化成。知道近10多久，科学专家们才找到衣康酸普遍存在于母乳喂奶动植物巨噬生殖细胞内，如果就是种兼备注重免疫系统抗体管控性能的分解细胞代谢副产物。201两年多，Michelucci几人呈现了母乳喂奶动植物中衣康酸的动植物合成视频行业。自那今后，海量的论述更加注重了衣康酸在免疫系统抗体想法、分解细胞代谢和支原体感染两者之间注重关键点的注重使用，的论述直通车点击不断地持续增长（图2）。

图1：衣康酸(ITA)钻研时段表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用表达论文统计显示

02、衣康酸在不相同症状设计中的使用

成为TCA巡环中的两边分解消化吸收物，衣康酸改善分解消化吸收、免役和感染支原体病变中间的彼此之间使用，为诊治免役感染支原体病变性常见疫情展示 了代替诊治对策。Lampropoulou等最先证件血管输注DMI可才能减少小鼠缺血性过程中的心肌梗塞适用面积，就此公布了篇文献资料，通讯稿了在各种各样感染支原体病变性常见疫情的宠物沙盘建模中付出ITA或其化学式修饰语诞生物的诊治益处，属于身体毒和菌感染支原体，以可减轻斑秃、糖尿病患者、玻璃纤维化、心理植入、I/R伤到、过于肥胖症、骨关节软骨炎、中枢神经退行性常见疫情、败血症、胃癌等(表1-2)。哪些调查着重指出了系统设计ITA的指导在各种常见疫情游戏 背景下克服感染支原体病变和重要性方面的问题的范围广提升空间。不仅，最近的的调查说明，在小鼠沙盘建模中，IRG1表观遗传的缺位削减了癌肿生长发育并资料了免役诊治的功较。然而，哪些显示为在临床上条件中生命的进化面对ITA4g信号的诊治对策展示 了可笑折服的策略知识基础。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸及具象化物在有差异问题沙盘模型中的直接参与原则

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸简述在肿瘤中的功效

03、衣康酸的动物制作而成与排泄

衣康酸是TCA配置的两边副产物，由天然天然免疫性回应DNA1（IRG1）编号规则的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧生成。喂奶小动物血人体细胞系膜，常见是骨髓血人体细胞系膜，生成ITA做天然天然免疫性现象的十一些，并完成它来改善支原体感染。在生成ITA的血人体细胞系膜中，ITA工业制硝酸产生可顺利通过二步现象完成：1ITA转化率为衣康酰辅酶a，之后衣康酰辅酶a水合为青柚子汁百香果酰辅酶a，结果青柚子汁百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，区别由虎珀酰辅酶a制成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青柚子汁百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也成为青柚子汁百香果酰辅酶a裂解酶）催化剂的作用。尽可能甲苯酸能够 进行多种产生前提条件，以及TCA配置(图3)，但尚不很清楚ITA工业制硝酸产生是不是促进支原体感染期间里天然天然免疫性血人体细胞系膜的消耗的能量和生物工程制成业务需求。

图3：衣康酸的细胞代谢试述近似于物和衍生品物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在设计的特征上，衣康酸不是种体现了α,β-不供大于求烯烃的五碳二羧酸，它在设计的特征有些似的于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等相关血细胞产生导出物，为其行业性促使糖血细胞产生导出过程中 中重要的酶提拱设计的特征条件，若想参与性血细胞血细胞产生导出重源程序。衣康酸的酯化ip产业物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，常常中用在身上和身上模拟训练其怪物制品调节作用，如果什么和什么体现了高的膜迁移性和性，且与衣康酸怪物制品学特点似的，4-OI可在胞内导出为衣康酸，这为衣康酸的医药公司技术创新提拱了许多概率，也为系统设计衣康酸的新针灸列出了定位。

04、衣康酸的的目的靶点和的目的机理

与很占多数别中基础排泄转化物有所差异，ITA不参与性与电量基础排泄转化或海洋生物人工关联的基础排泄转化渠道，这证明它有可能注重独特于中基础排泄转化展现其系统。去四五年的研究分析发现了，喂母乳各种动物内部中所致的ITA是的数据信息碳原子，可以通过相融合和后果有所差异靶核蛋清酶的系统来调控免疫细胞力化学体现(图4)。① ITA压制基础排泄转化酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，造成琥铂酸日常积累，变动内部基础排泄转化。② ITA以至于衍海洋生物所致共价核蛋清酶质烷基化。KEAP1 E3泛素接连酶的烷基化压制KEAP1介导的NRF2溶解并激活码NRF2介导的氧化的应激体现化学体现。③ ITA压制TET DNA双加氧酶，推进DNA甲基化，调控人类基因表达方法。④分秘型ITA是G核蛋清酶偶联蛋清激酶(GPCR)核蛋清酶OXGR1的激动得剂，推进Ca2+数据信息信号通路。了解到ITA相融合对这个核蛋清酶质的调控，不仅能对ITA在免疫细胞力调控中的系统，同时对其暗藏的治愈选用常有注重效果。

图4：衣康酸的用处靶点和用处管理机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是顺利通过迈克尔增益化学反应（Michael addition reaction）烷基化修饰语关联蛋清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有其产生物的用处靶点和用处工作机制

05、著名参考文献转发

参考文献一

因为主题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

常常主题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

钻研文章：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

医学文献二

日语标题格式：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名大标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

调查方面：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

专著三

英文音标题目：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

2英文版头：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

的研究主要内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸都是直被而言是关键性的药剂学工业新产品，近些余载来钻研印证衣康酸可在哺乳期间食草动物体中获得，是三羧酸循环系统的关键性延伸物，都具有天然免疫力控制活力的内源消化吸收转化物小碳原子，于是广受重视。衣康酸也不过饱和状态二元酸，包含的的不过饱和状态双键、羧基和羟基为其造成了外向药剂学材质，型式类型中的亲电性α,β-不过饱和状态羧酸型式类型对蛋清质上的活力半胱氨酸残基去烷基化修饰语语语（迈克尔增益不良反应），一种泰语翻译后修饰语语语被是指“衣康酸修饰语语语（itaconation）”，随之反应蛋清质特点，控制天然免疫力回话和消化吸收转化手段，为许多种症状类药物开发给予新设想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中生物学或然降钙素原检测靶点药物分解消化吸收组(QMT1000)和能力分解消化吸收靶点药物分解消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法坚决一定量检则。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化突显组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考资料文献综述

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145